Κουινακρίνη: Αποκαλύπτοντας την Έκπληξη Ιστορίας, Χρήσεων και Μελλοντικών Δυνατοτήτων ενός Πολυδιάστατου Φαρμακευτικού Σκευάσματος. Ανακαλύψτε Γιατί Αυτό το Πρώην Δημοφιλές Φάρμακο Ξανατραβάει την Επιστημονική Προσοχή.

• Εισαγωγή στην Κουινακρίνη: Καταγωγή και Ανακάλυψη
• Μηχανισμός Δράσης: Πώς Λειτουργεί η Κουινακρίνη
• Ιστορικές Ιατρικές Χρήσεις και Παγκόσμια Επιρροή
• Συγχρονες Κλινικές Εφαρμογές και Έρευνα
• Προφίλ Ασφάλειας και Παρενέργειες
• Αντιπαραθέσεις και Κανονιστική Κατάσταση
• Αναδυόμενες Θεραπευτικές Δυνατότητες
• Συμπέρασμα: Το Μέλλον της Κουινακρίνης στην Ιατρική
• Πηγές & Αναφορές

Εισαγωγή στην Κουινακρίνη: Καταγωγή και Ανακάλυψη

Η κουινακρίνη, γνωστή και ως μεπακρίνη, είναι ένα συνθετικό παράγωγο ακριδίνης που αναπτύχθηκε για πρώτη φορά στις αρχές του 20ού αιώνα ως αντιμαλάριας παράγοντας. Οι ρίζες της βρίσκονται στην επείγουσα ανάγκη για αποτελεσματικές θεραπείες κατά της ελονοσίας κατά την περίοδο μεταξύ των δύο παγκοσμίων πολέμων, κυρίως καθώς η αντίσταση στη φυσική κινίνη γινόταν σοβαρή ανησυχία. Η ένωση συνθέθηκε το 1931 από Γερμανούς χημικούς στη Bayer, οι οποίοι εξερευνούσαν εναλλακτικές λύσεις στην κινίνη, το κύριο αντιμαλάρια φάρμακο τότε. Η χημική δομή της κουινακρίνης, που χαρακτηρίζεται από τον πυρήνα ακριδίνης, την καθόρισε από άλλες αντιμαλάριας και συνέβαλε στις μοναδικές φαρμακολογικές ιδιότητές της.

Η ανακάλυψη της κουινακρίνης σηματοδότησε μια καθοριστική στιγμή στην ιστορία της αντιμαλάριας θεραπείας. Κατά τη διάρκεια του Δεύτερου Παγκοσμίου Πολέμου, η χρήση της έγινε ευρέως διαδεδομένη μεταξύ των Συμμάχων στρατευμάτων που σταθμεύουν σε περιοχές με ελονοσία, ειδικά στο Ειρηνικό μέτωπο, όπου η πρόσβαση στην κινίνη ήταν περιορισμένη λόγω του ιαπωνικού ελέγχου των φυτειών κινόας. Η κουινακρίνη διανεμήθηκε με την εμπορική ονομασία Αταβρίνη και διαδραμάτισε κρίσιμο ρόλο στη μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας που σχετίζονται με την ελονοσία μεταξύ του στρατιωτικού προσωπικού. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητά της περιορίστηκε από σημαντικές παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένων γαστρεντερικών διαταραχών και κίτρινης αποχρώσεως του δέρματος, γεγονός που οδήγησε μερικές φορές σε προβλήματα συμμόρφωσης μεταξύ των χρηστών.

Πέρα από την αντιμαλάριας εφαρμογή της, η ανακάλυψη της κουινακρίνης ενθάρρυνε περαιτέρω έρευνα για τις πιθανές χρήσεις της, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης της ως αντιαλγινθικού, αντιφλεγμονώδους και ακόμη και ως θεραπεία για ορισμένες αυτοάνοσες ασθένειες. Το πολυδιάστατο φαρμακολογικό προφίλ της ένωσης συνεχίζει να προσελκύει επιστημονικό ενδιαφέρον, οδηγώντας σε συνεχιζόμενες έρευνες για τους μηχανισμούς δράσης και τη θεραπευτική τους δυνατότητα σε διάφορους ιατρικούς τομείς Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας, Εθνικό Κέντρο Βιοτεχνολογίας Πληροφοριών.

Μηχανισμός Δράσης: Πώς Λειτουργεί η Κουινακρίνη

Η κουινακρίνη ασκεί τις φαρμακολογικές της επιδράσεις μέσω πολλών μηχανισμών, που αντικατοπτρίζουν τις ποικίλες κλινικές εφαρμογές της. Κυρίως, η κουινακρίνη παρεμβάλλεται στο DNA, διαταράσσοντας την σύνθεση και τη λειτουργία των νουκλεϊνικών οξέων. Αυτή η παρεμβολή εμποδίζει τις DNA και RNA πολυμεράσες, αναστέλλοντας έτσι τους διαδικασίες αναπαραγωγής και μεταγραφής σε ευαίσθητους οργανισμούς, όπως το παράσιτο της ελονοσίας Plasmodium. Επιπλέον, η κουινακρίνη είναι γνωστό ότι αναστέλλει την φωσφολιπάση A2, ένζυμο που εμπλέκεται στην φλεγμονώδη κατακρήμνιση, γεγονός που συμβάλλει στις αντιφλεγμονώδεις ιδιότητές της και υποστηρίζει τη χρήση της σε ρευματολογικές καταστάσεις όπως το συστηματικό ερυθηματώδης λύκος Εθνικό Κέντρο Βιοτεχνολογίας Πληροφοριών.

Ένας άλλος σημαντικός μηχανισμός περιλαμβάνει τη διαταραχή της λειτουργίας των λυσοσωμάτων. Η κουινακρίνη συσσωρεύεται στα λυσοσώματα, αυξάνοντας το pH τους και υποβαθμίζοντας την αποδόμηση κυτταρικών υπολειμμάτων. Αυτό το λυσοσωματικό αποτέλεσμα θεωρείται ότι παίζει ρόλο στις αντιπρωτοζωικές και ανοσορυθμιστικές δράσεις της. Επιπλέον, η κουινακρίνη έχει αποδειχθεί ότι παρεμποδίζει την προώθηση των πρίον, δεσμεύοντας τις ανώμαλες πρωτεΐνες πρίον, αν και η κλινική αποτελεσματικότητά της σε ασθένειες πρίον παραμένει αδιάψευστη Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου.

Οι πολυδιάστατοι μηχανισμοί της κουινακρίνης—παρεμβολή DNA, αναστολή ενζύμων, διαταραχή λυσοσωμάτων και δέσμευση πρωτεϊνών πρίον—εξηγούν το ευρύ φάσμα δράσης της. Ωστόσο, αυτοί οι ίδιοι μηχανισμοί μπορούν επίσης να συμβάλουν στο προφίλ παρενεργειών της, συμπεριλαμβανομένων γαστρεντερικών και νευροψυχιατρικών συμπτωμάτων. Συνεχιζόμενη έρευνα συνεχίζει να εξερευνά τους μοριακούς στόχους της κουινακρίνης και πιθανές θεραπευτικές εφαρμογές πέρα από τις παραδοσιακές χρήσεις της Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας.

Ιστορικές Ιατρικές Χρήσεις και Παγκόσμια Επιρροή

Η κουινακρίνη, που συνθέθηκε για πρώτη φορά στις αρχές της δεκαετίας του 1930, έγινε γρήγορα θεμέλιος λίθος στον αγώνα κατά της ελονοσίας, ιδιαιτέρως κατά τη διάρκεια του Δεύτερου Παγκοσμίου Πολέμου. Ως συνθετικό αντιμαλάρια, διανεμήθηκε εκτενώς στους Συμμάχους στρατιώτες σε περιοχές με ελονοσία, μειώνοντας σημαντικά τους δείκτες νοσηρότητας και θνησιμότητας μεταξύ των στρατιωτών. Η αποτελεσματικότητά της κατά των ειδών Plasmodium, ειδικά σε περιοχές όπου η κινίνη ήταν σπάνια ή η αντίσταση εμφανιζόταν, σηματοδότησε μια σημαντική στροφή στις στρατηγικές διαχείρισης της ελονοσίας. Η μαζική διάθεση της κουινακρίνης, συχνά υπό την εμπορική ονομασία Αταβρίν, όχι μόνο προστάτευσε το στρατιωτικό προσωπικό αλλά βοήθησε επίσης σε ευρύτερες δημόσιες υγειονομικές εκστρατείες στην Ασία, την Αφρική και τη Νότια Αμερική, όπου η ελονοσία ήταν κύρια αιτία θανάτου και οικονομικών διαταραχών Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων.

Πέρα από τον ρόλο της ως αντιμαλάρια, η κουινακρίνη ερευνήθηκε για διάφορες άλλες ιατρικές χρήσεις κατά τη διάρκεια του μέσου 20ού αιώνα. Εξετάστηκε ως θεραπεία για γαστρίτιδα, λύκο και ρευματοειδή αρθρίτιδα, αντικατοπτρίζοντας τη διευρυμένη φαρμακολογική της δραστηριότητα. Σε ορισμένες περιοχές, η κουινακρίνη χρησιμοποιήθηκε επίσης για μη χειρουργική γυναικεία στείρωση, αν και αυτή η εφαρμογή ήταν αμφισβητούμενη και έχει σταματήσει σε μεγάλο βαθμό λόγω ανησυχιών σχετικά με την ασφάλεια Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας. Η παγκόσμια επίπτωση της κουινακρίνης επισημαίνεται από τον ρόλο της στη διαμόρφωση της πολιτικής φαρμάκων κατά της ελονοσίας, επηρεάζοντας την ανάπτυξη επόμενων συνθετικών αντιμαλάριας και συμβάλλοντας στην κατανόηση των μηχανισμών αντοχής στα φάρμακα. Ενώ η χρήση της έχει μειωθεί με την εμφάνιση πιο αποτελεσματικών και λιγότερο τοξικών εναλλακτικών λύσεων, η ιστορική σημασία της κουινακρίνης στην παγκόσμια υγεία παραμένει σημαντική.

Συγχρονες Κλινικές Εφαρμογές και Έρευνα

Η κουινακρίνη, που αναπτύχθηκε αρχικά ως αντιμαλάριας, έχει δει μια αναζωπύρωση του ενδιαφέροντος τα τελευταία χρόνια λόγω των ποικίλων φαρμακολογικών της ιδιοτήτων και των πιθανών εφαρμογών της πέρα από τις μολυσματικές ασθένειες. Κλινικά, η κουινακρίνη εξακολουθεί να χρησιμοποιείται σε ορισμένες περιοχές για την αντιμετώπιση της γαστρίτιδας, ιδίως σε περιπτώσεις που είναι ανθεκτικές σε πρώτης γραμμής θεραπείες. Οι αντιφλεγμονώδεις και ανοσορυθμιστικές επιδράσεις της έχουν επίσης οδηγήσει στη χρήση της εκτός ετικέτας στη διαχείριση αυτοάνοσων καταστάσεων, όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (SLE) και ο δερματικός λύκος, ειδικά όταν οι ασθενείς δεν ανέχονται την υδροξυχλωροκίνη ή την χλωροκίνη Εθνικό Κέντρο Βιοτεχνολογίας Πληροφοριών.

Πρόσφατες έρευνες έχουν επεκτείνει την πιθανή θεραπευτική έκταση της κουινακρίνης. Προκλινικές μελέτες έχουν αποδείξει την ικανότητά της να αναστέλλει την προώθηση των πρίον, προτείνοντας έναν πιθανό ρόλο στη θεραπεία των ασθενειών πρίον, αν και η κλινική αποτελεσματικότητα παραμένει αδιαπραγμάτευτη Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας. Επιπλέον, η ικανότητα της κουινακρίνης να παρεμβαίνει στο DNA και να αναστέλλει τη δραστηριότητα του τοποϊσομορτάση έχει προκαλέσει έρευνες στις αντικαρκινικές της ιδιότητες, με πρώιμες κλινικές δοκιμές που εξερευνούν τη χρήση της σε διάφορους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων του καρκίνου των ωοθηκών και των πνευμόνων Εθνική Βιβλιοθήκη Ιατρικής των Η.Π.Α..

Επιπλέον, η κουινακρίνη μελετάται για τις ιοκτόνες επιδράσεις της, ιδιαίτερα κατά των αναδυόμενων ιογενών παθογόνων, λόγω της ικανότητάς της να διαταράσσει την είσοδο και την αναπαραγωγή των ιών. Ωστόσο, παρά τις υποσχόμενες in vitro αποτελέσματα, τα ισχυρά κλινικά δεδομένα λείπουν και οι ανησυχίες για την ασφάλεια—όπως ο κίνδυνος νευροψυχιατρικών παρενεργειών—συνεχίζουν να περιορίζουν τη διάχυσή της. Συνεχιζόμενη έρευνα αποσκοπεί στην αποσαφήνιση του προφίλ κινδύνου-οφέλους της κουινακρίνης και στην ταυτοποίηση πληθυσμών ασθενών που μπορεί να ωφεληθούν περισσότερο από τις μοναδικές φαρμακολογικές της δράσεις Ευρωπαϊκή Υπηρεσία Φαρμάκων.

Προφίλ Ασφάλειας και Παρενέργειες

Η κουινακρίνη, που χρησιμοποιήθηκε ιστορικά ως αντιμαλάρια και για άλλες ενδείξεις όπως η γαστρεντερική ασθένεια και ο λύκος, έχει καλά τεκμηριωμένο προφίλ ασφαλείας που απαιτεί προσεκτική εξέταση. Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν γαστρεντερικές διαταραχές (ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος), πονοκέφαλο και ζάλη. Δερματικές αντιδράσεις όπως η κίτρινη αποχρώση του δέρματος και των βλεννογόνων είναι συχνές αλλά αναστρέψιμες με τη διακοπή της χορήγησης. Η κουινακρίνη συνδέεται επίσης με πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, περιλαμβάνοντας νευροψυχιατρικά συμπτώματα όπως άγχος, αϋπνία και, σπάνια, ψύχωση ή σπασμούς, ιδιαίτερα σε υψηλότερες δόσεις ή με παρατεταμένη χρήση. Αιματολογικές επιπλοκές, όπως η απλαστική αναιμία και η αγγειοπενία, αν και σπάνιες, έχουν αναφερθεί και απαιτούν τακτική παρακολούθηση αιματολογικών δεικτών κατά τη διάρκεια παρατεταμένης θεραπείας Εθνικό Κέντρο Βιοτεχνολογίας Πληροφοριών.

Η ηπατοτοξικότητα είναι μια άλλη ανησυχία, με περιπτώσεις αυξημένων ηπατικών ενζύμων και, σπάνια, σοβαρής ηπατικής βλάβης. Η κουινακρίνη ενδέχεται επίσης να προκαλέσει φωτοευαισθησία, αυξάνοντας τον κίνδυνο ηλίασης. Λόγω της πιθανότητας να προκαλέσει υπογονιμότητα στους άνδρες, η χρήση της αντενδείκνυται σε εκείνους που επιθυμούν να αποκτήσουν παιδιά. Επιπλέον, η κουινακρίνη δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης λόγω τερατογόνων κινδύνων που παρατηρήθηκαν σε μελέτες σε ζώα Διοίκηση Τροφίμων και Φαρμάκων των Η.Π.Α.. Οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, ιδιαίτερα με άλλα ηπατοτοξικά ή νευροτοξικά σκευάσματα, θα πρέπει να διαχειρίζονται προσεκτικά.

Συνολικά, ενώ η κουινακρίνη παραμένει μια πολύτιμη θεραπευτική επιλογή σε επιλεγμένες περιπτώσεις, η χρήση της απαιτεί προσεκτική παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες, εκπαίδευση των ασθενών σχετικά με τους πιθανούς κινδύνους και εξέταση εναλλακτικών θεραπειών όπου είναι κατάλληλο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας.

Αντιπαραθέσεις και Κανονιστική Κατάσταση

Η κουινακρίνη, που αναπτύχθηκε αρχικά ως αντιμαλάριας, έχει υποβληθεί σε σημαντικές αντιπαραθέσεις και ρυθμιστική επιτήρηση, κυρίως σχετικά με τις εκτός ετικέτας χρήσεις και το προφίλ ασφάλειάς της. Στη μέση του 20ού αιώνα, η κουινακρίνη χρησιμοποιούνταν ευρέως για τη θεραπεία της ελονοσίας, αλλά ανησυχίες σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως οι νευροψυχιατρικές αντιδράσεις και η ηπατοτοξικότητα, οδήγησαν στη replacement of safer alternatives in many countries. The drug’s most contentious use emerged in the 1990s and early 2000s, when it was promoted as a non-surgical method for female sterilization. This application, involving intrauterine insertion of quinacrine pellets, sparked ethical debates and regulatory interventions due to insufficient evidence on long-term safety and efficacy, as well as reports of serious complications including ectopic pregnancies and uterine damage. Regulatory agencies such as the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and the World Health Organization (WHO) have not approved quinacrine for sterilization, citing the need for more rigorous clinical trials and safety data.

Αυτή τη στιγμή, η κουινακρίνη δεν είναι ευρέως διαθέσιμη ή εγκεκριμένη για τις περισσότερες ενδείξεις στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη, αν και παραμένει στην αγορά σε ορισμένες χώρες για συγκεκριμένες χρήσεις, όπως η θεραπεία της γαστρίτιδας και ορισμένων αυτοάνοσων καταστάσεων. Η συνεχιζόμενη συζήτηση σχετικά με το προφίλ κινδύνου-οφέλους της, ειδικά σε ρυθμίσεις με περιορισμένους πόρους, προβάλλει τη σημασία της κατάλληλης ρυθμιστικής εποπτείας και της ηθικής υποχρέωσης να εξασφαλιστεί η ενημερωμένη συναίνεση και η ασφάλεια των ασθενών σε όλες τις θεραπευτικές εφαρμογές της κουινακρίνης.

Αναδυόμενες Θεραπευτικές Δυνατότητες

Η κουινακρίνη, που χρησιμοποιείται ιστορικά ως αντιμαλάρια και αντιπρωτοζωικό παράγοντα, έχει προσφάτως προσελκύσει προσοχή για τις αναδυόμενες θεραπευτικές της δυνατότητες πέρα από τις μολυσματικές ασθένειες. Ιδιαίτερα, η ικανότητά της να εισέρχεται στο DNA και να αναστέλλει διάφορα ένζυμα έχει προκαλέσει έρευνες για τις αντικαρκινικές της ιδιότητες. Προκλινικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι η κουινακρίνη μπορεί να προκαλέσει απόπτωση και αυτοφαγία σε καρκινικά κύτταρα, κυρίως μέσω της αναστολής της σηματοδότησης του πυρηνικού παράγοντα κάππα B (NF-κB) και της ενεργοποίησης των μονοπατιών p53. Αυτοί οι μηχανισμοί υποδεικνύουν ρόλο για την κουινακρίνη ως χημειοευαίσθητο παράγοντα, ενδεχομένως ενισχύοντας την αποτελεσματικότητα των συμβατικών χημειοθεραπευτικών παραγόντων σε ανθεκτικούς όγκους Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου.

Πέρα από την ογκολογία, η κουινακρίνη εξετάζεται για τις αντιφλεγμονώδεις και ανοσορυθμιστικές της επιδράσεις. Η ικανότητά της να αναστέλλει τη φωσφολιπάση A2 και να ρυθμίζει την παραγωγή κυτοκινών έχει οδηγήσει σε κλινικές δοκιμές σε αυτοάνοσες καταστάσεις όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και η ρευματοειδής αρθρίτιδα, όπου μπορεί να λειτουργήσει ως εναλλακτική ή συμπληρωματική θεραπεία σε καθιερωμένες αγωγές Εθνικό Κέντρο Βιοτεχνολογίας Πληροφοριών. Επιπλέον, η πιθανότητα της κουινακρίνης να διαταράξει την προώθηση των πρίον έχει ενθαρρύνει έρευνες για τη χρήση της σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της νόσου Creutzfeldt-Jakob, αν και τα κλινικά αποτελέσματα έχουν κυμαινόμενα Εθνικό Ινστιτούτο Νευρολογικών Διαταραχών και Εγκεφαλικών Επεισοδίων.

Η συνεχιζόμενη έρευνα συνεχίζει να φωτίζει τις πολυδιάστατες φαρμακολογικές δράσεις της κουινακρίνης, με την ελπίδα να επαναστατήσει αυτό το γνωστό φάρμακο για νέες θεραπευτικές ενδείξεις. Το ευρύ φάσμα βιολογικών δραστηριοτήτων της υποδηλώνει τη σημασία των περαιτέρω κλινικών δοκιμών για να αξιολογήσουν πλήρως την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά της σε αυτές τις αναδυόμενες εφαρμογές.

Συμπέρασμα: Το Μέλλον της Κουινακρίνης στην Ιατρική

Το μέλλον της κουινακρίνης στην ιατρική διαμορφώνεται τόσο από τη ιστορική της σημασία όσο και από τις αναδυόμενες έρευνες σε νέα εφαρμογές. Ενώ η χρήση της ως αντιμαλάρια έχει αποτελεσματικά αντικατασταθεί από πιο αποτελεσματικές και λιγότερο τοξικές εναλλακτικές, οι μοναδικές φαρμακολογικές ιδιότητες της κουινακρίνης συνεχίζουν να προσελκύουν επιστημονικό ενδιαφέρον. Πρόσφατες μελέτες έχουν εξερευνήσει τις δυνατότητές της στην θεραπεία αυτοάνοσων νοσημάτων, όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, και ως συμπληρωματική θεραπεία σε ορισμένους καρκίνους λόγω της ικανότητάς της να αναστέλλει κρίσιμες κυτταρικές διαδρομές που εμπλέκονται στην ανάπτυξη όγκων και την αντοχή στα φάρμακα Εθνικό Κέντρο Βιοτεχνολογίας Πληροφοριών. Επιπλέον, η αντιπριονική δραστηριότητα της κουινακρίνης έχει οδηγήσει σε έρευνες σχετικά με τη χρήση της για σπάνιες νευροεκφυλιστικές διαταραχές, αν και τα κλινικά αποτελέσματα έχουν κυμαινόμενα Εθνικό Ινστιτούτο Νευρολογικών Διαταραχών και Εγκεφαλικών Επεισοδίων.

Κοιτάζοντας μπροστά, η επαναφορά της κουινακρίνης ως ενός πολυλειτουργικού θεραπευτικού παράγοντα θα εξαρτηθεί από τη συνέχεια αποσαφήνισης των μηχανισμών δράσης της και την ανάπτυξη συνθέσεων που να ελαχιστοποιούν τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Όλες οι πρόοδοι στην παράδοση φαρμάκων και την εξατομικευμένη ιατρική μπορεί να ενισχύσουν το προφίλ ασφάλειας και την θεραπευτική αποτελεσματικότητα της. Ωστόσο, οι ρυθμιστικές προκλήσεις και η ανάγκη για αυστηρές κλινικές δοκιμές παραμένουν σημαντικά εμπόδια. Συνολικά, η κληρονομιά της κουινακρίνης ως πολυδιάστατου φαρμακευτικού παράγοντα υπογραμμίζει τη σημασία της επαναξιολόγησης καθιερωμένων φαρμάκων για νέες ενδείξεις, ενδεχομένως προσφέροντας οικονομικά αποδοτικές λύσεις για πολύπλοκες ασθένειες στο μέλλον Διοίκηση Τροφίμων και Φαρμάκων των Η.Π.Α..

Πηγές & Αναφορές

• Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας
• Εθνικό Κέντρο Βιοτεχνολογίας Πληροφοριών
• Εθνικό Κέντρο Βιοτεχνολογίας Πληροφοριών
• Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου
• Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων
• Εθνική Βιβλιοθήκη Ιατρικής των Η.Π.Α.
• Ευρωπαϊκή Υπηρεσία Φαρμάκων